Naziv „koronavirus“ dolazi od latinske reči „corona“, čije je značenje „kruna“ ili „oreol“, a odnosi se na karakteristični izgled virusnih čestica (viriona) pod elektronskim mikroskopom, koje na površini imaju proteinske izrasline koje podsećaju na kraljevsku krunu ili sunčevu koronu. Koronavirusi spadaju u veliku porodicu RNK virusa i uglavnom izazivaju zoonoze kod vodozemaca, ptica i sisara. Familija Coronaviridae je organizovana u 2 potfamilije, 5 roda, 26 podroda i 46 vrsta. Potfamilije su: Letovirinae i Orthocoronavirinae. Potfamilija Letovirinae ima 1 rod, dok potfamilija Orthocoronavirinae ima 4 roda: Alphacoronavirus, Betacoronavirus, Gammacoronavirus i Deltacoronavirus. Sedam koronavirusa iz potfamilije Orthocoronavirinae je povezano sa humanim infekcijama i to su humani koronavirusi. Prvi je otkriven 1967.godine. Četiri od njih su izazivači sezonske prehlade (common cold) i oni neprestano kruže među ljudskom populacijom. Preostala tri koronavirusa, pripadaju rodu Betacoronavirusa, pojavila su se u poslednjih 20-ak godina i izazivači su pretećih, po život potencijalno opasnih virusnih oboljenja. Prvi, SARS-CoV se pojavio 2003.g. u Kini, u provinciji Guangdong. Dovodio je do bolesti poznate kao težak akutni respiratorni sindrom (eng. Severe Acute Respiratory Syndrome – SARS), od koje je do kraja epidemije 2004 g. obolelo 8422 osobe. Procene su da je oko 11% obolelih umrlo. Prema podacima iz 2020., SARS-CoV se smatra iskorenjenim kod ljudi. Drugi, MERS-CoV se pojavio 2012.g. u Saudijskoj Arabiji i izazvao je potencijalno smrtonosno oboljenje nazvano “bliskoistočni akutni respiratorni sindrom” (engl. Middle East Respiratory Syndrome – MERS). U periodu od pojave bolesti 2012. godine do januara 2020. godine na globalnom nivou, sindrom je registrovan u 26 zemalja, sa ukupno 2.506 obolelih. Najveći broj obolelih (oko 85%) je registrovan u Saudijskoj Arabiji, gde je smrtnost iznosila 37,1%. Sveukupna smrtnost je iznosila velikih 34,3%. Kao što je veliki brazilski pisac i mislilac, nobelovac, Paulo Koeljo napisao u svom bestseler romanu “Alhemičar”, da: “sve što se desi jednom, ne mora se nikada ponoviti, ali sve što se desi dva puta, desiće se sigurno i treći put”, tako se desilo i ovog puta. Nakon predhodna dva virusa, 2019.g. se pojavio treći, koji je doveo do oboljenja poznatog kao COVID-19 (engl. Corona virus disease-19). Kako mu je genetski kod sličan SARS-CoV iz 2003., nazvan je SARS-CoV-2.
SARS-CoV-2 je prvi put otkriven u Vuhanu u provinciji Hubej u Kini, krajem 2019. godine, spada u jednolančane RNK viruse. Na svojoj površini ima proteine kojima se “kači” na površinu ćelije domaćina, ulazi u nju, replicira se i razara je. Najvažniji protein preko koga virus prodire u ćelije domaćina je tzv. S (spike) protein
Po SZO (Svetska zdravstvena organizacija), virus se prvi put pojavio kod slepih miševa (kao i koronavirusi SARS-a i MERS-a), ali da „još nije moguće identifikovati životinju koja je poslužila kao posrednik“.
Naime, virus se sa slepih miševa ne prenosi direktno na čoveka, već je za prenos potrebna neka druga životinja koja služi kao posrednik. Preko te životinje, koja predstavlja domaćina posrednika, virus se prenosi na ljude i izaziva bolest. Tako je za prenos SARS-CoV iz 2003.g, sa slepih miševa na ljude posrednik bila cibetka (vrsta mačkolikih životinja), za MERS-CoV je to bila kamila, a za SARS-CoV-2 se još ne zna. Pretpostavlja se da je to pangolin ili ljuskavi mravojed.
Enzim TMPRSS2, (transmembranska serin 2 proteaza) aktivira S protein. Virus se preko aktiviranog S proteina vezuje za ACE2 receptor (angiotenzin-konvertujući enzim 2) na površini ćelije i ulazi u nju. S protein ovog, novog virusa, se vezuje za ACE2 receptor na isti način kao i S protein virusa SARS-a iz 2003.g., ali potencijalno i do 10 puta jače.
Za inficiranje prvih 1000 ljudi, MERS-u su bila potrebna 903 dana, tj. 2.5 godine, SARS-CoV je bilo potrebno 130 dana, a SARS-CoV-2 samo 48 dana.
Fiziologija nosa
Nos funkcioniše kao jedini prirodan, fiziološki disajni put i kao jedini organ čula mirisa. On je glavni regulator udahnutog vazduha i ujedno zaštitni organ za donje respiratorne puteve. Ima mnogobrojne, složene i međusobno povezane funkcije. Iz glavne respiratorne, proističu i druge funkcije poput: zaštitine, olfakotorne, refleksne i fonatorne.
Sluznica nosa je respiratorna, pseudovišeslojna, cilindrična sa trepljama (cilijama), sa 4 osnovna tipa ćelija: ciljarne cilindrične ćelije, necilijarne cilindrične ćelije, peharaste ćelije i bazalne ćelije. Na krovu nosa, u regiji gornje nosne školjke i gornjem delu nosnog septuma nalazi se olfaktorni epitel, koji predstavlja specijalizovano epitelno tkivo i koga u osnovi čine tri vrste ćelija: olfaktorne ćelije, podržavajuće ćelije i bazalne ćelije.
Olfakotorni epitel pored navedenih ćelija ima i specijalne žlezde (Glandulae olfactoriae Bowman) koje održavaju taj deo sluznice uvek vlažnim. Olfakcija ima višestruku namenu: služi kao zaštitini mehanizam, alarm, doprinosi čulu ukusa i podiže kvalitet života.
Zaštitna uloga nosa se sastoji od: kondicioniranja udahnutog vazduha (termoregulacija, vlaženje i prečišćavanje), neimunološke zaštite i imunološke zaštite.
Neimunološka zaštita u suštini predstavlja filtriranje udahnutog vazduha, gde glavnu ulogu imaju vibrise vestibuluma i mukocilijarni klirens. Imunološka zaštita može da bude: nespecifična i specifična. Nespecifičnu čine: sistem fagocita, sistem komplemenata, interferon, prirodne ćelije ubice, akutna inflamatorna reakcija i proteini akutne faze, dok se specifična ostvaruje preko imunoglobulina.
Nespecifičnu imunološku zaštitu čine nespecifične imuno ćelije u sluznici nosa: polimorfonuklearni granulociti (neutrofili), makrofagi, monociti, dendritske ćelije, koje predstavljaju urođeni imunološki odgovor na patološku noksu. One su prva linija odbrane gornjih i donjih disajnih puteva od infekcija, štiteći ih od štetnih čestica bez obzira na njihovu veličinu, vrstu ili poreklo. Kako ove ćelije ne deluju na jedan određeni alergen, tako nemaju ni specifičan odgovor. One reaguju na mnoge alergene. Na svaki taj štetni agens, dejstvuju istim mehanizmom – fagocitozom. Interferon unutar ćelija sprečava replikaciju virusa i inhibira kontinuiranu virusnu infekciju. Prirodne ćelije ubice (natural killer cells – NK cells) takođe pripadaju urođenom imunom sistemu. One su vrsta citotoksičnih limfocita i njihova uloga je analogna ulozi citotoksičnih T limfocita u stečenom imuno sisitemu. Brzo deluju na ćelije zaražene virusom (otprilike 3 dana nakon infekcije) i uništavaju ih.
Kada patogeni agens preskoči sve ove prepreke aktivira se specifični imuni odgovor. Radi se o stečenoj zaštiti. Glavno oružje specifičnog imuno odgovora je produkcija antitela (IgA, IgG, IgM i IgE). IgA se izlučuje u tkivo iz plazma ćelija smeštenih u lamini propriji, na podsticaj T-pomoćničkih limfocita iz limfnog tkiva respiratornog trakta. Predstavlja prvi odbrambeni mehanizam protiv infekcija sluznice nosa i neposredno štiti sluznicu od prodora štetnih antigena različitog porekla (virusi, bakterije, alergeni, gljivice) i sprečava njihov prodor u dublja tkiva. Za razliku od monomernog IgA koji se nalazi u serumu i sačinjava oko 15% ukupnih serumskih imunoglobulina, sektretorni IgA je dimernog molekularnog tipa i nalazi se u sluznici nosa i može da čini i do 50% ukupnih proteina u nosnom sekretu. IgG se sintetiše u nosnoj submukozi, sačinjava oko 5-10% od ukupnih proteina u nosnom sekretu. Igra važnu ulogu u lokalnom imunitetu sluznice nosa kao druga linija odbrane. Izlučuje se nakon muskarinergičke stimulacije ili nakon izlaganja histaminu, usled povećanja vaskularne propustljivosti. Fiziološki, IgM nije detektabilan u nosnom sekretu, dok je nivo IgE ispod koncentracije u serumu
Sluznica nosa i SARS-CoV-2
Istraživanja Wanga W. i sar. (2020) i Zou L. i sar. (2020), su pokazala da se u brisevima nosa nalazi i do 200 x veći broj kopija SARS-CoV-2, u poređenju sa brisevima ždrela i bronhoalveolarnog aspirata. Takođe je ispitivanje Wolfela R. i sar. (2020), pokazalo da se u ranim fazama infekcije, SARS-CoV-2 lako može otkriti u uzorcima uzetih sa gornjih respiratornih puteva, ali ne i iz uzoraka krvi, urina ili stolice. Sungnak W. i sar., (2020) su analizirajući podatke konzorcijuma Human Cell Atlas (HCA) iz 20 različitih tkiva i organa (pluća, nos, oko, creva, bubreg i jetra), utvrdili da ćelije nazalne sluznice imaju najviši nivo ACE2 receptora i TMPRSS2 proteaze od svih drugih ćelija u disajnim putevima, i da je upravo nazalna sluznica najverovatniji početni put infekcije koronavirusom. Hou Y. i sar. (2020) su sekvenciranjem ćelija ljudskog respitatornog trakta i RNK mapiranjem, takođe dokazali, da je ekspresija ACE2 receptora i TMPRSS2 proteaze, najviša u ćelijama epitela nosa, u odnosu na ćelije epitela bronha i ćelije alveolarnog epitela (pneumociti tip 2 ).
Neke studije (Chen M. i sar. 2020) ukazuju da je ACE2 receptor prisutniji u regiji olfaktornog, nego respiratornog epitela, što može da objasni slučajeve gde su kovid pacijenti imali anosmiju, ali ne i opstrukciju nosa. Gengler I. i sar. (2020) navode da se pojava anosmije bez opstrukcije nosa, treba smatrati kao visoko specifičan indikator Covida-19. Veliki broj autora navodi da je olfaktorni epitel najverovatniji put širenja virusa u CNS (Cantuti-Castelvetri L. i sar. 2020).
Nakon što SARS-CoV-2 inficira sluznicu nosa, uočeno je da je imuni odgovor sluznice na napad virusa, iznenađujuće ograničen. Ovaj slab rani odgovor na infekciju SARS-CoV-2 oštećuje mukocilijarni klirens i slabi eliminaciju virusa iz nazalnih šupljina i epifarinksa, što produžava trajanje infekcije. Još nema potpunog objašnjenja zašto imuni sistem u početnoj fazi infekcije slabo reaguje na SARS-CoV-2. Pretpostavlja se da je razlog taj, što reaguje samo nespecifični, tj. urođeni imuni sistem, jer s obzirom da se radi o novom virusu, specifična tj. stečena imunološka odbrana, u momentu infekcije ne postoji.
Istraživanje Mathersona N. i Lehnera P. sa Univerziteta u Kembridžu (2020) je pokazalo da se koronavirus nesmetano replicira u plućima i disajnim putevima, a da imuni sistem i dalje misli da je sve u redu. Po njima, koronavirus ima neverovatnu sposobnost da onesposobi hemijsku signalizaciju kojom napadnuta ćelija javlja da je bolesna i da to radi tako dobro, da telo ne shvata da je bolesno. Lehner P. navodi da se prilikom posmatranja zaraženih ćelija pod mikroskopom, ne vidi da su inficirane, iako testovi pokazuju da su prepune virusa, što može da objasni veliki broj asimptomatskih slučajeva. U istraživanju He-a X. i sar. (2020) se navodi da je SARS-CoV-2 specifičan i po tome što količina virusa dostiže vrhunac samo dan pre nego što se jave simptomi, za razliku od SARS-CoV iz 2002. gde su pacijenti bili najzarazniji nakon pojave simptoma. Tok bolesti je pokazao da, na početku ograničeni imuno odgovor, 5-og do 8-og dana od pojave prvih simptoma, kod nekih pacijenata, može da preraste u preterani imunološki odgovor, koji se nastavlja „citokinskom olujom“ i može da završi smrću pacijenta. Do sada je pandemija širom sveta odnela oko 4 miliona života i dovela do preko 180 miliona slučajeva zaraženih, i ne vidi se kraj. Virus i danas, kao i na početku pandemije, podjednako zbunjuje naučnike, lekare i pacijente.
Istraživanje Agencije za javno zdravlje britanske vlade je otkrilo da oko 83% ljudi koji su se zarazili SARS-CoV-2 imaju imunitet koji traje još najmanje pet meseci i da je nakon isteka ovog perioda, moguće ponovno zaražavanje. Pored pada antitela, ponovno zaražavanje je uslovljeno i pojavom novih varijanti (sojeva) virusa, do kojih će neminovno doći, jer svi virusi mutiraju dok prave kopije samih sebe, kako bi se širili i razvijali. Pretpostavlja se da je trenutno prisutno nekoliko desetina hiljada varijanti SARS-CoV-2. Najveći broj ovih razlika nije od velikog značaja, a značajan broj je čak štetan po opstanak samog virusa. Međutim, neke od njih, mogu da ga učine zaraznijim i opasnijim.
Trenutno najviše zabrinjavaju: Brazilska varijanta (poznata i kao P.1), Britanska varijanta ili Kent (poznata i kao B.1.1.7), Južnoafrička varijanta (poznata i kao B.1.351) i trenutno najaktualnija Indijska ili delta varijanta (poznata kao B.1.617), koja pokazuje dve značajne genetske promene u površinskom proteinu: E484Q i L452R.
Sve ove varijante su odigrale značajnu ulogu u dovođenju do visoke stope infekcija i hospitalizacija i sve one nanovo mutiraju. Za soj P.1 koji je u Brazilu utvrđen 10.01.2021., se smatra da je već u aprilu imao 17 mutacija, od kojih su 3 na S proteinu.
Kako je očigledno da je sluznica nosa prva na udaru SARS-CoV-2 i da se aktivna virusna infekcija i replikacija virusa prvo odvija u sluznici nosa, to pruža mogućnost da se Covidu-19 pristupi na neki novi i profilaktički i terapijski način. Tim profesora Rik de Swarta sa Medicinskog centra Erazmus u Roterdamu, napravio je vakcinu koja se daje preko nosa i koja blokira ulazak virusa u ćelije sluznice nosa. Vakcina je ispitana na tvorovima, pošto oni mogu da obole od koronavirusa kao i ljudi. Date su im vakcine, nakon čega su stavljeni u kaveze na jedan dan, sa tvorovima koji su već zaraženi SARS-CoV-2. Rezultati su pokazali da se nijedna vakcinisana životinja nije zarazila.
Nekoliko kompanija razvija nazalne vakcine za Covid-19, a najmanje su četiri u prvoj fazi testiranja na ljudima.
Istraživanje obavljeno na afričkim tvorovima, sprovedeno pod ingerencijom Agencije za javno zdravlje Engleske (P.C. Proud, et al., 2021) je pokazalo da, agonist TRL2 i TRL6 (tolični receptori), nazvan INNA-051, koji se aplikuje u nos putem spreja, smanjuje nivo SARS-CoV-2 u nosu, čak do 96%, te da bi mogao da se koristiti u profilaksi oboljenja, a i kao dopuna vakcine. U Rusiji je takođe tokom aprila ove godine registrovan preparat u obliku nazalnog spreja “MIR-16”, koji takođe smanjuje nivo SARS-CoV-2 u nosu. Firma SaNOtiz iz Vankuvera u Kanadi, je patentirala nazalni sprej na bazi azot oksida, koji je nazvan NORSTM, a za koji, na osnovu randomizovane, dvostruko slepe, kontrolisane placebo studije, proizvođač tvrdi, da nakon prvog dana tretmana smanjuje količinu koronavirusa, a time i SARS-CoV-2 u nosu za više od 95%, a nakon tri dana, za više od 99%. Preparat je u Izraelu i Novom Zelandu registrovan za upotrebu, a u SAD je dobio dozvolu za kliničko ispitivanje.
Sigurno je da će se u budućnosti pojavljivati različitije i verovatno opasnije varijante SARS-CoV-2, ali će se pojavljivati i novi lekovi i nove vakcine. U najgorem mogućem scenariju, već postojeće vakcine ćemo vrlo brzo (za nekoliko nedelja ili meseci) moći da preradimo, tako da deluju i na te nove varijante virusa. Možda ćemo se, a to i jeste najverovatnije, od koronavirusa lečiti onako kako se lečimo i od gripa, protiv koga se nova vakcina proizvodi svake godine, kako bi pokrila bilo kakve nove promene na virusima koji su u opticaju.